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肿瘤生存依赖于MCL1基因

发布时间:2019-03-12 01:12:21

研究小组分析探讨了癌症中最常见的基因改变后,为开发抑制这种基因的药物奠定了关键基础。一项癌症遗传学研究指出MCL1基因所编码的蛋白质有助于保持细胞存活。这项新的研究针对抑制MCL1活性的化合物,并且研究了能预测肿瘤生存是否依赖于MCL1的一个重要伴侣基因。总之,该研究为开发靶向MCL1的新疗法铺平了道路。

Broad癌症计划项目Todd Golub、癌症研究所人类癌症基因研究者主任Charles A. Dana在Dana-Farber说:MCL1是癌症治疗靶标并不是显而易见。Golub也是在哈佛医学院霍华德·休斯医学研究所教授。但是,一旦明确我们希望在肿瘤细胞中关闭MCL1,我们面临另外两个问题:我们不知道肿瘤生存是否依赖于MCL1,而且也没有发现药物能抑制该信号通路。

在Cancer Cell杂志上的论文中, Golub和他的同事鉴定了能降低MCL1基因表达的几种化学成分,并且揭示了MCL1和促进肿瘤生存基因(BCL-XL)之间的关系。该研究小组利用Broad研究所的资源,包括最近出版的癌症细胞株百科全书(CCLE)和RNAi筛选技术,以便更好地了解如何靶向作用于MCL1。

MCL1经常在人类癌症中表达提高,也就是说,在肿瘤中该基因有多个副本。抑制肿瘤细胞株的MCL1,能确定哪些肿瘤细胞依赖于MCL1生存。然后,研究人员寻找一种遗传性的标记,准确地预测哪些细胞株依赖于MCL1生存。基因BCL-XL保护肿瘤细胞免于死亡显然是最好的预测指标。基因BCL-XL的存在,癌细胞就能够生存,甚至当MCL1被抑制后也能生存。

针对BCL-XL的药物目前在临床试验中。这项新的研究揭示了肿瘤细胞中两个基因的高表达,针对这两个基因的联合疗法可有效治疗肿瘤。

肿瘤生存依赖于MCL1基因

研究人员还测试了近3000个化合物,寻找那些能抑制MCL1表达的化合物。化合物之一是天然化合物雷公藤,为了确定雷公藤的功效,研究人员利用Broad创建的资源:Connectivity Map,利用此资源研究人员可以将药物、基因和疾病相联系起来。

基于Connectivity Map,研究人员发现雷公藤似乎是一个经典的转录酶抑制剂,也就是说,它应该可能会抑制所有基因的表达。如果你使用一个转录酶抑制剂的剂量,结果会发现大多数基因转录会以一个温和的速度减少,但MCL1的水平会急剧下降。”

转录酶抑制剂如雷公藤可能对研究MCL1的生物功能探测有用,但Golub强调:用化学基因组学方法以找到一种方式来抑制MCL1,目前,我们决心找到更好的MCL1的小分子抑制剂。(生物谷:)

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